NR كعلاج وقائي عصبي محتمل لمرض باركنسون
مقدمة
مرض باركنسون (PD)، المعروف بالقاتل الصامت، برز باعتباره ثاني أكثر الأمراض العصبية التنكسية المزمنة شيوعًا في العالم بعد مرض الزهايمر, يؤثر علىالعلامات 1-2% من السكانعبر العالم. ومن اللافت للنظر أن النيكوتيناميد ريبوسايد (NR)، وهو مقدمة ومكمل خارجي لنيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+)، قد اكتُشف كمرشح لتخفيف مرض باركنسون عبر تنظيم استقلاب الجلوكوز وتخفيف إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ERS).حول مرض باركنسون
مرض باركنسون، الذي وصفه الطبيب البريطاني جيمس باركنسون لأول مرة بشكل منهجي، هو مرض عصبي تنكسي، يُظهر الأعراض الحركية السريرية (الرعاش أثناء الراحة، التيبس، بطء الحركة، عدم استقرار الوضعية، إلخ) والأعراض غير الحركية (اضطرابات النوم، الاضطرابات الشمية، الخلل الوظيفي اللاإرادي، الاضطرابات المعرفية/النفسية، إلخ). تشمل الخصائص المرضية النموذجية لمرض باركنسون التنكس التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية (DA) في المادة السوداء الجزء المضغوط (SNpc) وتراكم α-سينوكلين، مما يؤدي إلى تكوين أجسام ليوي في الخلايا العصبية. غالبًا ما يكون مرضى باركنسون مصحوبين بالتغيرات الكيميائية الحيوية لانخفاض انتقال الدوبامين في المنطقة المخططية بالإضافة إلى عدم التوازن بين انتقال الدوبامين والأسيتيل كولين. قد يكون مرتبطًا بعوامل عديدة مثل الوراثة والبيئة وشيخوخة الجهاز العصبي.الخلايا العصبية الدوبامينية (DA) في المادة السوداء الجزء المضغوط (SNpc) وتراكم α-synuclein، مما يؤدي إلىتكوّن أجسام ليوي في الخلايا العصبية. غالبًا ما يصاحب مرضى باركنسونتغيرات كيميائية حيوية تتمثل في انخفاض انتقال الدوبامين في المنطقة المخططيةبالإضافة إلى اختلال التوازن بين انتقال الدوبامين والأسيتيل كولين. قد يكون مرتبطًا بعوامل عديدة مثل الوراثة والبيئة وشيخوخة الجهاز العصبي.بناء نموذج مرض باركنسون في سمك الزرد المستحث بـ MPTPسمك الزردنموذج مرض باركنسون
Tنموذج سمك الزرديُظهر مزايا كبيرة فيدراسةالأمراض العصبيةبما في ذلك مرض باركنسونهنا، يتم إنشاء نموذج مرض باركنسون عن طريق تعريض.أجنة سمك الزرد(24-120 ساعة بعد الإخصاب) إلى 1-ميثيل-4-فينيل-1,2,3,6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP)، وهو مركب سام عصبي يدمر الخلايا العصبية الدوبامينية لإحداث أعراض شبيهة بمرض باركنسون. وفي الوقت نفسه، يتم إجراء تدخل NR (24-120 ساعة بعد الإخصاب؛ 48-120 ساعة بعد الإخصاب؛ 72-120 ساعة بعد الإخصاب) لتقييم تأثيره المحتمل على مرض باركنسون. (24-120 ساعة بعد الإخصاب) إلى 1-ميثيل-4-فينيل-1,2,3,6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP)، وهو مركب سام عصبي يضر بالخلايا العصبية الدوبامينية لإحداث أعراض تشبه مرض باركنسون. وفي الوقت نفسه، يتم إجراء تدخل NR (24-120 ساعة بعد الإخصاب؛ 48-120 ساعة بعد الإخصاب؛ 72-120 ساعة بعد الإخصاب) لتقييم تأثيره المحتمل على مرض باركنسون.
التغيرات المورفولوجية في نموذج سمك الزرد المستحث بـ MPTP بعد علاج NR
من الناحية المورفولوجية، هناكتشوهات كبيرة في الخلايا العصبية الحركية(مثلتقصير النتوءات العصبية، وحذفها، وعدم تنظيمها)في يرقات سمك الزرد المعالجة بـ MPTP والتي تتحسن مع ذلك في المجموعة المعالجة بـ NR. بالإضافة إلى ذلك،يبدو تجويف الشبكة الإندوبلازمية للخلايا العضلية لسمك الزردفي المجموعة المعالجة بـ MPTPفيمنتفخًا، مع توسع الحويصلات المسطحة وحتى تكوين فجوات، ولكن شكل تجويف الشبكة الإندوبلازمية المنتفخ يتعافى جزئيًاعلىأن تكون منتفخة، مع بعدعلى علاج NR. علاج NR.
Nالتأثيرات الوقائية العصبيةوالآليات الجزيئيةلـ NRعلىمنظمات NAD في الأنسجة الدهنية البيضاءالـنموذج سمك الزرد المصاب بمرض باركنسون المستحث بـ MPTP
في نموذج سمك الزرد المصاب بمرض باركنسون المتأثر بـ MPTP، يحسن NR الخلل الحركي، وزمن البقاء على قيد الحياة، والخلايا العصبية الدوبامينية، والخلايا العصبية المحيطية، ومستوى NAD+/NADH، وينظم تحلل السكر وكذلك تكوين الجلوكوز، ويخفف من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية.
ميكانيكيًا، قد يتحقق التأثير الوقائي العصبي لـ NR في نموذج سمك الزرد المصاب بمرض باركنسون من خلال تعديل استقلاب الجلوكوز وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية عبر مسار Perk-Eif2α-Atf4-Chop. على وجه التحديد، يعوض علاج NR التغيرات المستحثة بـ MPTP في مستويات التعبير للإنزيمات الرئيسية المتعلقة بمسار استقلاب الجلوكوز (pck1 ↓، g6pca.1↓، pklr ↑، gck) ومسار إشارات الشبكة الإندوبلازمية (Perk، Eif2α، Atf4، Chop).التغيرات المستحثة بـ MPTPفي مستويات التعبير عن الإنزيمات الرئيسيةالمتعلقة بـ مسار استقلاب الجلوكوز (pck1 ↓, g6pca.1↓, pklr ↑, gck ↑) ومسار إشارات ER (Perk↓، Eif2α↓، Atf4↓، Chop↓).
