محور الالتهام الذاتي-NAD كهدف للتدخلات العلاجية في مرض NPC1
مقدمة
تم الإبلاغ عن أن استهداف محور الالتهام الذاتي-NAD هو استراتيجية علاجية قابلة للتطبيق لمرض نيمان-بيك من النوع C1 (NPC1) disease. تشير الدراسة إلى أن كلاً من الإنقاذ الدوائي لنقص الالتهام الذاتي ومكملات سلائف NAD يمكن أن يستعيدا مستوى NAD+، ويحسنا قابلية بقاء الخلايا الليفية لدى مرضى NPC1، ويحفزا الخلايا العصبية القشرية المشتقة من الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSC).حولNPC1 المرض
مرض نيمان-بيك، وهو اضطراب عصبي مزمن وراثي، يُصنف إلى ثلاثة أنواع، حيث يحدث NPC1 في مجموعات سكانية مختلفة أكثر. يتميز مرض NPC1، وهو اضطراب وراثي متنحي، بتضخم الطحال، والخلل الوظيفي العصبي، وتراكم الدهون مثل السفينجوليبيدات والكوليسترول. يحدث المرض غالبًا بسبب طفرات في NPC1 الجين الذي يشفر ناقل الكوليسترول على غشاء الليزوزوم.استهداف محور الالتهام الذاتي-NAD: نهج واعد لمرض NPC1
Tيؤدي فقدان وظيفة NPC1 إلى ضعف الالتهام الذاتي/الالتهام الميتوكوندري، مما يؤدي إلى استنزاف NAD+، وإزالة الاستقطاب الميتوكوندري، وموت الخلايا المبرمج. ومع ذلك، فقد أظهر استخدام محفزات الالتهام الذاتي(سيليكوكسيب أو ميمانتين)وسلائف NAD وعدًا في تحسين الأنماط الظاهرية الملاحظة في خلايا نماذج NPC1 للفأر والإنسان.
بشكل ملحوظ، تعمل مكملات سلائف NAD في اتجاه المصب من خلل الالتهام الذاتي. على وجه التحديد، تعزز هذه المكملات قابلية بقاء خلايا Npc1-/- MEFs وتستعيد موت الخلايا المبرمج في خلايا Npc1-/-، لكنهالا تُظهر أو تُظهر تنظيمًا خفيفًا فقط لوظيفة الالتهام الذاتي فيالخلايا الليفية الجنينية للفأر (MEFs) والخلايا الليفية الأولية. ومع ذلك، لا تنقذ منشطات الالتهام الذاتي استنزاف NAD وموت الخلايا في خلايا Npc1-/- MEFs فحسب، بل تستعيد أيضًا تدفق الالتهام الذاتي وعجز الالتهام الميتوكوندري.
يمكن لاستهداف محور الالتهام الذاتي-NAD أن يعزز بقاء الخلايا الليفية الأولية المشتقة من مرضى NPC1و الحماية من موت الخلايا في الخلايا العصبية القشرية المشتقة من iPSC لمرضى NPC1. بشكل مذهل، يُعتقد أن رفع مستوى NAD+ يحسن وظيفة الميتوكوندريا وتوليد ATP، مما قد يعيد ملء قدرة التحلل الليزوزومي ويستعيد وظيفة الالتهام الذاتي في الخلايا العصبية المتحورة NPC1.يُعتقد أن رفع مستوى NAD+ يحسّن وظيفة الميتوكوندريا وتوليد ATP، مما قد يعيد تجديد قدرة التحلل الليزوزومي واستعادة وظيفة الالتهام الذاتي في الخلايا العصبية المتحورة بـ NPC1.
الخلايا الليفية الأولية المشتقة من مرضى NPC1
الخلايا العصبية القشرية المشتقة من iPSC لمرضى NPC1
الخلاصة
كل من محفزات الالتهام الذاتي وسلائف NAD فعالة في تحسين مرض NPC1، وقد يؤدي الجمع بينهما إلى تكامل نقاط القوة وتعظيم الفعالية، مما يفتح آفاقًا جديدة للحالات التنكسية العصبية المرتبطة بعيوب الالتهام الذاتي وNAD+.المراجع
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Targeting the autophagy-NAD axis protects against cell death in Niemann-Pick type C1 disease models. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Published 2024 May 31. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
بونتاكمكرسة للبحث والتطوير والتصنيع والبيع للمواد الخام للإنزيمات المساعدة والمنتجات الطبيعية منذ عام 2012، مع مصانع مملوكة ذاتيًا، وأكثر من 180 براءة اختراع عالمية بالإضافة إلى فريق بحث وتطوير قوي. تمتلك BONTAC خبرة بحث وتطوير غنية وتقنية متقدمة في التخليق الحيوي لـNAD وسلائفه(مثل NMN وNR). هناك أنواع مختلفة من NAD للاختيار من بينها، بما في ذلك NAD من الدرجة ER (إزالة الإندوتوكسين)، وNAD من الدرجة الأولى (مسحوق خام للاستخدام في التشخيص المخبري/المكملات الغذائية/مستحضرات التجميل)، وNAD من الدرجة الثانية (API/وسيطة) وNAD من الدرجة الرابعة (إذا كانت هناك متطلبات أعلى على قابلية الذوبان)، والتي يمكن توفيرها في شكل مسحوق مجفف بالتجميد أو مسحوق بلوري. يمكن أن تصل نقاوة NAD من BONTAC إلى أكثر من 98%.
