استقلاب NAD+ وأمراض القلب والأوعية الدموية: الآليات والاستراتيجيات العلاجية
هل يمكن لجزيء واحد في جسم الإنسان أن يصبح محركًا رئيسيًا لصحة القلب؟ ثنائي نيوكليوتيد الأدينين والنيكوتيناميد (NAD+) يبرز بسرعة كمجال رئيسي للبحث العلمي. بصفته مشاركًا أساسيًا في استقلاب الطاقة، لا يحافظ NAD+ على مرونة الأوعية الدموية وحيوية عضلة القلب فحسب، بل يؤثر أيضًا على صحة القلب والأوعية الدموية من خلال آليات متعددة، بما في ذلك تنظيم توازن الأكسدة والاختزال، والالتهاب، والالتهام الذاتي، ووظيفة الميتوكوندريا. في وقت أصبح فيه مرض القلب والأوعية الدموية (CVD) أحد الأسباب الرئيسية للوفاة في جميع أنحاء العالم، تتزايد الأدلة العلمية الداعمة لأهمية NAD+.
الشكل 1. استقلاب NAD+ والاستراتيجيات العلاجية في أمراض القلب والأوعية الدموية
يتم الحفاظ على توازن NAD+ من خلال التخليق والاستهلاك والتجديد عبر مسارات متعددة. يتم تنظيم هذه العمليات بواسطة إنزيمات محددة تستهلك NAD+، وإنزيمات التخليق الحيوي، وتفاعلات الأكسدة والاختزال.
يتم تنظيم التخليق الحيوي لـ NAD+ في الكائنات الحية من خلال ثلاثة مسارات رئيسية: الجديد biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the الجديد مسار التخليق، يتم تحويل التربتوفان (Trp) إلى حمض الكينولينيك (QA) عبر مسار الكينورينين وفي النهاية إلى NAD+. يساهم هذا المسار بشكل ضئيل في إنتاج NAD+ في القلب.
يحدث استهلاك NAD+ من خلال تفاعلات الأكسدة والاختزال والإنزيمات المعتمدة على NAD+:
الشكل 2. مسارات استقلاب NAD+
الشكل 3. العلاقة بين NAD+ وصحة الأوعية الدموية
القلب هو أحد أكثر الأعضاء نشاطًا في التمثيل الغذائي في جسم الإنسان، ويعد خلل الميتوكوندريا سمة مميزة لفشل القلب. يؤدي نقص NAD+ إلى تفاقم الإجهاد التأكسدي من خلال الآليات التالية، مما يسبب تلفًا تأكسديًا للبطانة ويعزز تكوين اللويحات التصلبية:
استنزاف NAD+ بوساطة CD38: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
المسارات المضادة للالتهابات لـ SIRT1 وSIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
SIRT1–FOXO pathway: ينشط NAD+ بروتين SIRT1 لتعزيز التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (مثل Atg7)، وبالتالي الحفاظ على توازن الخلايا البطانية.
تثبيط الالتهام الذاتي الناجم عن NAM: يثبط NAM الزائد بروتين SIRT1، ويزيد من أستلة Atg7، ويمنع تكوين الجسيمات الذاتية.
الشكل 4. علاجات مكملات NAD+ وتأثيراتها على أمراض القلب والأوعية الدموية
الشكل 1. استقلاب NAD+ والاستراتيجيات العلاجية في أمراض القلب والأوعية الدموية
أولاً: مسارات استقلاب NAD+
يتم الحفاظ على توازن NAD+ من خلال التخليق والاستهلاك والتجديد عبر مسارات متعددة. يتم تنظيم هذه العمليات بواسطة إنزيمات محددة تستهلك NAD+، وإنزيمات التخليق الحيوي، وتفاعلات الأكسدة والاختزال.
يتم تنظيم التخليق الحيوي لـ NAD+ في الكائنات الحية من خلال ثلاثة مسارات رئيسية: الجديد biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the الجديد مسار التخليق، يتم تحويل التربتوفان (Trp) إلى حمض الكينولينيك (QA) عبر مسار الكينورينين وفي النهاية إلى NAD+. يساهم هذا المسار بشكل ضئيل في إنتاج NAD+ في القلب.
يحدث استهلاك NAD+ من خلال تفاعلات الأكسدة والاختزال والإنزيمات المعتمدة على NAD+:
في تفاعلات الأكسدة والاختزال، يتم اختزال NAD+ إلى NADH أثناء تحلل السكر والتنفس الميتوكوندري. تؤثر نسبة الأكسدة والاختزال NAD+/NADH مباشرة على نشاط المسارات الأيضية.
NAD+ serves as a co-substrate for various enzymes, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs), sirtuins, CD38/CD157, and SARM1. These enzymes use NAD+ to regulate diverse biological processes. The sirtuin family (SIRT1–7) is involved in deacetylation and regulates mitochondrial function, stress responses, and aging. PARPs consume large amounts of NAD+ during DNA repair, and their overactivation can lead to NAD+ depletion. CD38/CD157 hydrolyze NAD+ to produce cyclic ADP-ribose (cADPR) and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP); their overexpression is associated with aging and inflammation.
الشكل 2. مسارات استقلاب NAD+
ثانيًا: الآليات التي تربط نقص NAD+ بأمراض القلب والأوعية الدموية
يلعب NAD+ أدوارًا متعددة في الحفاظ على صحة الأوعية الدموية. من ناحية، يؤدي انخفاض مستويات NAD+ إلى إضعاف وظيفة الميتوكوندريا والالتهام الذاتي، مما يؤدي إلى تراكم الميتوكوندريا التالفة والخلايا المبرمجة والحمض النووي التالف. من ناحية أخرى، يؤدي نقص NAD+ إلى تعزيز الاستجابات الالتهابية والإجهاد التأكسدي وأسيتلة البروتين، مما يقلل من تدفق الدم ويمنع هجرة الخلايا البطانية وتوازن الدهون. معًا، تزيد هذه العوامل من انتشار مرض القلب والأوعية الدموية (CVD).
الشكل 3. العلاقة بين NAD+ وصحة الأوعية الدموية
1. الإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا
القلب هو أحد أكثر الأعضاء نشاطًا في التمثيل الغذائي في جسم الإنسان، ويعد خلل الميتوكوندريا سمة مميزة لفشل القلب. يؤدي نقص NAD+ إلى تفاقم الإجهاد التأكسدي من خلال الآليات التالية، مما يسبب تلفًا تأكسديًا للبطانة ويعزز تكوين اللويحات التصلبية:
تثبيط نشاط SIRT3: SIRT3 هو إنزيم نزع أسيتيل معتمد على NAD+ للبروتينات الميتوكوندرية (مثل SOD2 وIDH2). يؤدي انخفاض نشاط SIRT3 إلى تقليل قدرة إزالة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS).
اختلال توازن نسبة NAD+/NADH: Under chronic stress or ischemia–reperfusion injury, impaired mitochondrial complex I function leads to NADH accumulation, inhibiting fatty acid oxidation and pyruvate dehydrogenase activity, thereby worsening the energy crisis.
2. الاستجابات الالتهابية
الالتهاب المزمن منخفض الدرجة هو أساس مرضي لتصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم والأمراض ذات الصلة. ينظم NAD+ الالتهاب من خلال الآليات التالية:استنزاف NAD+ بوساطة CD38: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
المسارات المضادة للالتهابات لـ SIRT1 وSIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
3. ضعف الالتهام الذاتي
الالتهام الذاتي ضروري لإزالة العضيات والبروتينات التالفة، ويرتبط خلله الوظيفي ارتباطًا وثيقًا بتضخم عضلة القلب وتصلب الأوعية الدموية:SIRT1–FOXO pathway: ينشط NAD+ بروتين SIRT1 لتعزيز التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (مثل Atg7)، وبالتالي الحفاظ على توازن الخلايا البطانية.
تثبيط الالتهام الذاتي الناجم عن NAM: يثبط NAM الزائد بروتين SIRT1، ويزيد من أستلة Atg7، ويمنع تكوين الجسيمات الذاتية.
4. فرط تنشيط PARP وCD38
In ischemia–reperfusion injury or diabetic cardiomyopathy, DNA damage and oxidative stress lead to excessive PARP1 activation, consuming large amounts of NAD+. This suppresses glycolysis and mitochondrial respiration and accelerates cell death. Overexpression of CD38 further aggravates NAD+ depletion, creating a vicious cycle.ثالثًا: الاستراتيجيات العلاجية لمكملات NAD+
هناك عدة استراتيجيات لزيادة مستويات NAD+، بما في ذلك المكملات بسلائف NAD+ وتثبيط الإنزيمات المستهلكة لـ NAD+. تشير الدراسات إلى أن الاستراتيجيات المركبة قد تؤدي إلى تحسين نتائج القلب والأوعية الدموية. في تصلب الشرايين، تقلل مستويات NAD+ المرتفعة من الالتهاب المزمن وتخفض الكوليسترول الضار (LDL). كما يعزز NAD+ وظيفة الخلايا البطانية وتوسع الأوعية. في مرض الشريان التاجي، تعمل مستويات NAD+ المتزايدة على تحسين الالتهام الذاتي ووظيفة الميتوكوندريا مع تقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والالتهاب، ونخر الأنسجة.
الشكل 4. علاجات مكملات NAD+ وتأثيراتها على أمراض القلب والأوعية الدموية
1. المكملات مع سلائف NAD+
NAD+ precursors directly or indirectly participate in NAD+ biosynthesis through different metabolic pathways and represent the most extensively studied intervention strategy. Dietary supplementation with NAD+ precursors—such as tryptophan, NA, NAM, nicotinamide riboside (NR), and NMN—effectively increases NAD+ levels in both animals and humans.2. تثبيط الإنزيمات المستهلكة لـ NAD+
تثبيط التنشيط المفرط للإنزيمات المستهلكة لـ NAD+ يقلل من استنفاد NAD+ غير الضروري وهو مفيد بشكل خاص في الأمراض المرتبطة بالإجهاد التأكسدي أو تلف الحمض النووي.
|
| مكمل NAD+ | المدة | المشاركون | حجم العينة | النتائج | معرف التجربة |
| NMN | 60 يومًا | Healthy adults aged 40–65 | 66 | التغيرات في مستويات NAD+/NADH في الدم وضغط الدم | NCT04228640 |
| NMN | 28 يومًا | Healthy volunteers aged 30–60 | 20 | التغيرات في ضغط الدم الشرياني ومعدل ضربات القلب والدهون في الدم | NCT04862338 |
| NR | 6 أسابيع | بالغون أصحاء في منتصف العمر | 30 | تغيرات ضغط الدم | NCT02921659 |
| NR | 6 أسابيع | المرضى المسنون المصابون بارتفاع ضغط الدم | 49 | التغيرات في ضغط الدم الانقباضي وتصلب الشرايين | NCT04112043 |
| NR | 3 أشهر | المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن المعتدل إلى الشديد | 118 | التغيرات في تصلب الأبهر وضغط الدم الشرياني | NCT04040959 |
| NAM | 48 شهرًا | النساء المصابات بتسمم الحمل المبكر | 25 | التغيرات في متوسط ضغط الدم | NCT03419364 |
