الإنزيم المساعد NAD+ يمكن أن يعزز المناعة المضادة للورم! تعليق خبير من الأكاديمية الصينية للعلوم

في 10 أغسطس 2021، نشر باحثون من جامعة شنغهاي للعلوم والتكنولوجيا مقالًا بعنوان NAD+ supplement potentiates tumor killing function by rescuing defective TUBBY-mediated NAMPT transcription in tumor infiltrated T cells في مجلة Cell Reports، كاشفين أن NAD+ عند تزويده أثناء علاج CAR-T وعلاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية، يمكن أن يحسن النشاط المضاد للورم للخلايا التائية.

حاليًا، تم التحقق من سلامة استهلاك السلائف التكميلية لـ NAD+ كمنتج غذائي للبشر. يوفر هذا الإنجاز طريقة جديدة بسيطة ومجدية لتحسين النشاط المضاد للورم للخلايا التائية.

ظهرت العلاجات المناعية للسرطان، بما في ذلك النقل التبني للخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) والخلايا التائية المهندسة وراثيًا، بالإضافة إلى استخدام حصار نقاط التفتيش المناعية (ICB) لتعزيز وظيفة الخلايا التائية، كنهج واعدة لتحقيق استجابات سريرية دائمة للسرطانات المقاومة للعلاج (Lee et al., 2015; Rosenberg and Restifo, 2015; Sharma and Allison, 2015). على الرغم من استخدام العلاجات المناعية بنجاح في العيادة، إلا أن عدد المرضى المستفيدين منها لا يزال محدودًا (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017). برز كبت المناعة المرتبط بالبيئة الدقيقة للورم (TME) كسبب رئيسي لانخفاض أو عدم الاستجابة لكل من العلاجات المناعية (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld and Hellmann, 2020). لذلك، فإن الجهود المبذولة للتحقيق في القيود المرتبطة بالبيئة الدقيقة للورم في العلاجات المناعية والتغلب عليها هي ذات أهمية قصوى.

حقيقة أن الخلايا المناعية والخلايا السرطانية تشترك في العديد من المسارات الأيضية الأساسية تعني وجود منافسة لا يمكن التوفيق بينها على العناصر الغذائية في البيئة الدقيقة للورم (Andrejeva and Rathmell, 2017; Chang et al., 2015). أثناء التكاثر غير المنضبط، تختطف الخلايا السرطانية مسارات بديلة لتوليد مستقلبات أسرع (Vander Heiden et al., 2009). ونتيجة لذلك، فإن استنفاد المغذيات، ونقص الأكسجة، والحموضة، وتوليد مستقلبات يمكن أن تكون سامة في البيئة الدقيقة للورم قد تعيق نجاح العلاج المناعي (Weinberg et al., 2010). في الواقع، غالبًا ما تعاني الخلايا التائية المتسللة إلى الورم من إجهاد الميتوكوندريا داخل الأورام المتنامية وتصبح مستنفدة (Scharping et al., 2016). ومن المثير للاهتمام، أن العديد من الدراسات تشير أيضًا إلى أن التغيرات الأيضية في البيئة الدقيقة للورم يمكن أن تعيد تشكيل تمايز الخلايا التائية ونشاطها الوظيفي (Bailis et al., 2019; Chang et al., 2013; Peng et al., 2016). كل هذه الأدلة ألهمتنا لافتراض أن إعادة البرمجة الأيضية في الخلايا التائية قد تنقذها من بيئة أيضية مرهقة، وبالتالي تنشيط نشاطها المضاد للورم (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017).

في هذه الدراسة الحالية، من خلال دمج كل من الفحوصات الجينية والكيميائية، حددنا أن NAMPT، وهو جين رئيسي يشارك في التخليق الحيوي لـ NAD+، كان ضروريًا لتنشيط الخلايا التائية. أدى تثبيط NAMPT إلى انخفاض قوي في NAD+ في الخلايا التائية، مما أدى إلى تعطيل تنظيم تحلل السكر ووظيفة الميتوكوندريا، ومنع تخليق ATP، وإضعاف سلسلة الإشارات النهائية لمستقبل الخلايا التائية (TCR). بناءً على ملاحظة أن الخلايا التائية المتسللة إلى الورم لديها مستويات أقل نسبيًا من NAD+ وNAMPT مقارنة بالخلايا التائية من الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) في مرضى سرطان المبيض، أجرينا فحصًا جينيًا في الخلايا التائية وحددنا أن Tubby (TUB) هو عامل نسخ لـ NAMPT. أخيرًا، طبقنا هذه المعرفة الأساسية في (ما قبل) العيادة وأظهرنا أدلة قوية جدًا على أن التكميل بـ NAD+ يحسن بشكل كبير النشاط القاتل المضاد للورم في كل من علاج الخلايا التائية المنقولة بالتبني CAR-T وعلاج حصار نقاط التفتيش المناعية، مما يشير إلى إمكاناتها الواعدة لاستهداف استقلاب NAD+ لعلاج السرطان بشكل أفضل.

1. ينظم NAD+ تنشيط الخلايا التائية من خلال التأثير على استقلاب الطاقة

بعد تحفيز المستضد، تخضع الخلايا التائية لإعادة برمجة أيضية، من أكسدة الميتوكوندريا إلى تحلل السكر كمصدر رئيسي لـ ATP. مع الحفاظ على وظائف الميتوكوندريا الكافية لدعم تكاثر الخلايا والوظائف الفعالة. نظرًا لأن NAD+ هو الإنزيم المساعد الرئيسي للأكسدة والاختزال، تحقق الباحثون من تأثير NAD+ على مستوى التمثيل الغذائي في الخلايا التائية من خلال تجارب مثل قياس الطيف الكتلي الأيضي ووضع العلامات النظيرية. تظهر نتائج التجارب في المختبر أن نقص NAD+ سيقلل بشكل كبير من مستوى تحلل السكر ودورة حمض الستريك واستقلاب سلسلة نقل الإلكترون في الخلايا التائية. من خلال تجربة تجديد ATP، وجد الباحثون أن نقص NAD+ يمنع بشكل رئيسي إنتاج ATP في الخلايا التائية، وبالتالي يقلل من مستوى تنشيط الخلايا التائية.

2. مسار تخليق الإنقاذ لـ NAD+ الذي ينظمه NAMPT ضروري لتنشيط الخلايا التائية

تنظم عملية إعادة البرمجة الأيضية تنشيط وتمايز الخلايا المناعية. يوفر استهداف استقلاب الخلايا التائية فرصة لتعديل الاستجابة المناعية بطريقة خلوية. الخلايا المناعية في البيئة الدقيقة للورم، يتأثر مستوى التمثيل الغذائي الخاص بها أيضًا بشكل مماثل. اكتشف الباحثون في هذه المقالة الدور المهم لـ NAMPT في تنشيط الخلايا التائية من خلال فحص sgRNA على مستوى الجينوم وتجارب فحص مثبطات الجزيئات الصغيرة المتعلقة بالتمثيل الغذائي. نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+) هو إنزيم مساعد لتفاعلات الأكسدة والاختزال ويمكن تصنيعه من خلال مسار الإنقاذ، ومسار التخليق الجديد، ومسار Preiss-Handler. يشارك إنزيم NAMPT الأيضي بشكل رئيسي في مسار تخليق الإنقاذ لـ NAD+. أظهر تحليل عينات الأورام السريرية أنه في الخلايا التائية المتسللة إلى الورم، كانت مستويات NAD+ وNAMPT لديهم أقل من الخلايا التائية الأخرى. يفترض الباحثون أن مستويات NAD+ قد تكون أحد العوامل التي تؤثر على النشاط المضاد للورم للخلايا التائية المتسللة إلى الورم.

3. تكميل NAD+ لتعزيز النشاط المضاد للورم للخلايا التائية

كان العلاج المناعي بحثًا استكشافيًا في علاج السرطان، لكن المشكلة الرئيسية هي أفضل استراتيجية علاجية وفعالية العلاج المناعي في عموم السكان. يريد الباحثون دراسة ما إذا كان تعزيز قدرة تنشيط الخلايا التائية عن طريق تكملة مستويات NAD+ يمكن أن يعزز تأثير العلاج المناعي القائم على الخلايا التائية. في الوقت نفسه، في نموذج علاج CAR-T المضاد لـ CD19 ونموذج علاج مثبط نقاط التفتيش المناعية المضاد لـ PD-1، تم التحقق من أن تكملة NAD+ عززت بشكل كبير تأثير قتل الأورام للخلايا التائية. وجد الباحثون أنه في نموذج علاج CAR-T المضاد لـ CD19، حققت جميع الفئران تقريبًا في مجموعة علاج CAR-T المكملة بـ NAD+ القضاء على الأورام، بينما حققت مجموعة علاج CAR-T بدون تكملة NAD+ حوالي 20٪ فقط من الفئران القضاء على الأورام. بما يتوافق مع ذلك، في نموذج علاج مثبط نقاط التفتيش المناعية المضاد لـ PD-1، تكون أورام B16F10 متسامحة نسبيًا مع علاج PD-1 المضاد، والتأثير المثبط ليس كبيرًا. ومع ذلك، يمكن تثبيط نمو أورام B16F10 بشكل كبير في مجموعة علاج PD-1 المضاد و NAD+. بناءً على ذلك، يمكن لتكملة NAD+ تعزيز التأثير المضاد للأورام للعلاج المناعي القائم على الخلايا التائية.

4. كيفية تكملة NAD+

جزيء NAD+ كبير ولا يمكن امتصاصه واستخدامه مباشرة من قبل جسم الإنسان. يتم تحلل NAD+ الذي يتم تناوله عن طريق الفم مباشرة بشكل أساسي بواسطة خلايا الحدود الفرشاتية في الأمعاء الدقيقة. من ناحية التفكير، هناك بالفعل طريقة أخرى لتكملة NAD+، وهي إيجاد طريقة لتكملة مادة معينة بحيث يمكنها تصنيع NAD+ بشكل مستقل في جسم الإنسان. هناك ثلاث طرق لتصنيع NAD+ في جسم الإنسان: مسار Preiss-Handler، ومسار التخليق الجديد، ومسار التخليق الإنقاذي. على الرغم من أن الطرق الثلاث يمكنها تصنيع NAD+، إلا أن هناك أيضًا تمييزًا بين الأساسي والثانوي. من بينها، يمثل NAD+ الناتج عن أول مسارين اصطناعيين حوالي 15٪ فقط من إجمالي NAD+ البشري، ويتم تحقيق الـ 85٪ المتبقية من خلال طريقة التخليق العلاجي. بمعنى آخر، مسار التخليق الإنقاذي هو المفتاح لجسم الإنسان لتكملة NAD+.

من بين سلائف NAD+، النيكوتيناميد (NAM)، NMN، والريبوز النيكوتيناميدي (NR) جميعها تصنع NAD+ من خلال مسار التخليق الإنقاذي، لذلك أصبحت هذه المواد الثلاثة خيار الجسم لتكملة NAD+.

على الرغم من أن NR نفسه ليس له آثار جانبية، إلا أنه في عملية تصنيع NAD+، لا يتم تحويل معظمه مباشرة إلى NMN، بل يحتاج إلى هضمه أولاً إلى NAM، ثم المشاركة في تصنيع NMN، والذي لا يزال لا يمكنه الهروب من قيود الإنزيمات المحددة للسرعة. لذلك، فإن القدرة على تكملة NAD+ عن طريق تناول NR عن طريق الفم محدودة أيضًا.

كسلائف لتكملة NAD+، لا يتجاوز NMN قيود الإنزيمات المحددة للسرعة فحسب، بل يتم امتصاصه أيضًا بسرعة كبيرة في الجسم ويمكن تحويله مباشرة إلى NAD+. لذلك، يمكن استخدامه كطريقة مباشرة وسريعة وفعالة لتكملة NAD+.

مراجعات الخبراء:

شو تشنكي (مركز التميز والابتكار لعلوم الخلايا الجزيئية، الأكاديمية الصينية للعلوم، خبير أبحاث المناعة)

علاج السرطان مشكلة في العالم. لقد عوض تطوير العلاج المناعي قيود علاج السرطان التقليدي ووسع طرق علاج الأطباء. يمكن تقسيم العلاج المناعي للسرطان إلى علاج حجب نقاط التفتيش المناعية، وعلاج الخلايا التائية المهندسة، ولقاحات الأورام، وما إلى ذلك. لعبت هذه الطرق العلاجية دورًا معينًا في العلاج السريري للسرطان. في الوقت نفسه، يجعل هذا أيضًا التركيز الحالي لأبحاث العلاج المناعي على كيفية تعزيز تأثير العلاج المناعي بشكل أكبر وتوسيع المستفيدين من العلاج المناعي.