يمكن لإنزيم NAD+ المساعد تعزيز مناعة الأورام! تعليق خبير من الأكاديمية الصينية للعلوم

في 10 أغسطس 2021، نشر باحثون من جامعة شنغهاي للعلوم والتكنولوجيا مقالا بعنوان "مكمل NAD+ يعزز وظيفة قتل الأورام من خلال إنقاذ نسخ NAMPT المعيب الذي بوساط TUBBY في الخلايا التائية المتسللة بالورم في تقارير الخلايا، كاشفا أن NAD+ عند تعزيزه أثناء علاج CAR-T وعلاج مثبط نقاط التفتيش المناعية، يمكن أن يحسن النشاط المضاد للأورام للتستوسترون.

حاليا، تم التحقق من سلامة الاستهلاك البشري كمكمل ل NAD+، كمنتج غذائي. يوفر هذا الإنجاز طريقة جديدة بسيطة وقابلة للتطبيق لتحسين النشاط المضاد للأورام في الخلايا التائية.

ظهرت العلاجات المناعية للسرطان، بما في ذلك نقل الخلايا اللمفاوية المتسللة للأورام الطبيعية (TILs) والخلايا التائية المعدلة وراثيا، بالإضافة إلى استخدام حجب نقاط التفتيش المناعية (ICB) لتعزيز وظيفة الخلايا التائية، كأساليب واعدة لتحقيق استجابات سريرية دائمة للسرطانات المقاومة للعلاج (لي وآخرون، 2015؛ روزنبرغ وريستيفو، 2015؛ شارما وأليسون، 2015). على الرغم من أن العلاجات المناعية قد تم استخدامها بنجاح في العيادة، إلا أن عدد المرضى المستفيدين منها لا يزال محدودا (فراديت وآخرون، 2019؛ نيويك وآخرون، 2017). ظهر تثبيط المناعة المرتبط بالبيئة الدقيقة للورم (TME) كسبب رئيسي لاستجابة منخفضة و/أو عدم استجابة لكلا العلاجين المناعي (نينوميا وآخرون، 2015؛ شونفيلد وهيلمان، 2020). لذلك، فإن الجهود المبذولة للتحقيق والتغلب على القيود المتعلقة بالعلاج المناعي في العلاج المناعي أمر عاجل للغاية.

حقيقة أن خلايا المناعة وخلايا السرطان تشترك في العديد من المسارات الأيضية الأساسية تشير إلى وجود منافسة لا يمكن التوفيق بينها على المغذيات في TME (أندرييفا وراثميل، 2017؛ تشانغ وآخرون، 2015). خلال التكاثر غير المنضبط، تختطف خلايا السرطان مسارات بديلة لتوليد أيضات أسرع (فاندر هايدن وآخرون، 2009). وبالتالي، قد تعيق استنزاف العناصر الغذائية، نقص الأكسجين، الحموضة، وتكوين المستقلبات التي يمكن أن تكون سامة في العلاج المناعي الناجح (وينبرغ وآخرون، 2010). في الواقع، غالبا ما يتعرض TILs لإجهاد الميتوكوندريا داخل الأورام النامية ويصبحون مرهقين (Scharping وآخرون، 2016). ومن المثير للاهتمام أن العديد من الدراسات تشير أيضا إلى أن التغيرات الأيضية في الطب المتوسط المتوسط يمكن أن تعيد تشكيل تمايز الخلايا التائية ونشاطها الوظيفي (باليس وآخرون، 2019؛ تشانغ وآخرون، 2013؛ بينغ وآخرون، 2016). ألهمتنا كل هذه الأدلة لنفترض أن إعادة برمجة الأيض في الخلايا التائية قد تنقذها من بيئة أيضية متوترة، وبالتالي تنشيط نشاطها المضاد للأورام (باك وآخرون، 2016؛ تشانغ وآخرون، 2017).

في هذه الدراسة الحالية، ومن خلال دمج الفحوصات الجينية والكيميائية، حددنا أن NAMPT، وهو جين رئيسي يشارك في تخليق NAD+ الحيوي، كان ضروريا لتنشيط الخلايا التائية. أدى تثبيط NAMPT إلى انخفاض قوي في NAD+ في الخلايا التائية، مما أدى إلى تعطيل تنظيم التحلل السكري ووظيفة الميتوكوندريا، وعرقلة تخليق ATP، وتخميطه سلسلة الإشارات في المستقبلات التائية (TCR). استنادا إلى الملاحظة التي تشير إلى أن TILs لديها مستويات تعبير NAD+ وNAMPT أقل نسبيا مقارنة بالخلايا التائية من خلايا الدم أحادية النواة الطرفية (PBMCs) لدى مرضى سرطان المبيض، أجرينا فحوصا جينيا في الخلايا التائية وحددنا أن Tubby (TUB) هو عامل نسخ ل NAMPT. وأخيرا، طبقنا هذه المعرفة الأساسية في (ما قبل العيادة) وأظهرنا أدلة قوية جدا على أن مكملات NAD+ تحسن بشكل كبير النشاط المضاد لقتل الأورام سواء في علاج خلايا CAR-T المنقولة بالاعتماد أو علاج الحصار المناعي، مما يشير إلى إمكاناتها الواعدة في استهداف أيض NAD+ لعلاج أفضل للسرطان.

1. ينظم NAD+ تنشيط الخلايا التائية من خلال التأثير على أيض الطاقة

بعد تحفيز المستضدات، تخضع خلايا T لإعادة برمجة أيضية، بدءا من أكسدة الميتوكوندريا إلى التحلل السكري كمصدر رئيسي ل ATP. مع الحفاظ على وظائف ميتوكوندرية كافية لدعم تكاثر الخلايا ووظائف المؤثر. نظرا لأن NAD+ هو الإنزيم المساعد الرئيسي للأكسدة والاختزال، فقد تحقق الباحثون من تأثير NAD+ على مستوى الأيض في الخلايا التائية من خلال تجارب مثل مطيافية الكتلة الأيضية وتصنيف النظائر. تظهر نتائج التجارب المخبرية أن نقص NAD+ سيقلل بشكل كبير من مستوى التحلل السكري، ودورة TCA، واستقلاب سلسلة نقل الإلكترونات في الخلايا التائية. من خلال تجربة تعويض ATP، وجد الباحثون أن نقص NAD+ يعيق بشكل رئيسي إنتاج ATP في الخلايا التائية، مما يقلل من مستوى تنشيط الخلايا التائية.

2. مسار تخليق الإنقاذ NAD+ الذي ينظمه NAMPT ضروري لتنشيط الخلايا التائية

تنظم عملية إعادة برمجة الأيض تنشيط وتمايز الخلايا المناعية. استهداف استقلاب الخلايا التائية يوفر فرصة لتعديل الاستجابة المناعية بطريقة خلوية. كما تتأثر الخلايا المناعية في البيئة الدقيقة للورم، ومستواها الأيضي، بالمقابل. اكتشف الباحثون في هذا المقال الدور المهم ل NAMPT في تنشيط الخلايا التائية من خلال فحص sgRNA على مستوى الجينوم وتجارب فحص مثبطات الجزيئات الصغيرة المتعلقة بالتمثيل الغذائي. نيكوتيناميد أدينين ثنائي النيوكليوتيد (NAD+) هو إنزيم مساعد لتفاعلات الأكسدة والاختزاز ويمكن تصنيعه عبر مسار الإنقاذ، ومسار التخليق الجديد، ومسار بريس-هاندلر. يشارك إنزيم NAMPT الأيضي بشكل رئيسي في مسار تخليق الإنقاذ NAD+. وجد تحليل عينات الأورام السريرية أن مستويات NAD+ وNAMPT في الخلايا التائية المتسللة للورم كانت أقل من خلايا T الأخرى. يعتقد الباحثون أن مستويات NAD+ قد تكون أحد العوامل التي تؤثر على النشاط المضاد للأورام في الخلايا التائية المتسللة للورم.

3. مكمل NAD+ لتعزيز النشاط المضاد للأورام في الخلايا التائية

كان العلاج المناعي بحثا استكشافيا في علاج السرطان، لكن المشكلة الرئيسية هي أفضل استراتيجية علاجية وفعالية العلاج المناعي في جميع أنحاء المجتمع. يرغب الباحثون في دراسة ما إذا كان تعزيز قدرة تنشيط الخلايا التائية من خلال إضافة مستويات NAD+ يمكن أن يعزز تأثير العلاج المناعي القائم على الخلايا التائية. وفي الوقت نفسه، تم التحقق من أن مكملات NAD19 تعزز بشكل كبير تأثير قتل الأورام في الخلايا التائية. وجد الباحثون أنه في نموذج علاج CAR-T المضاد ل CD19، حققت تقريبا جميع الفئران في مجموعة علاج CAR-T التي تم مكملتها ل NAD+ تطهير الورم، بينما حصلت مجموعة علاج CAR-T بدون NAD+ على حوالي 20٪ فقط من الفئران التي حصلت على تطهير الأورام. وبما يتوافق مع ذلك، في نموذج علاج مثبط نقاط التفتيش المناعي المضادة ل PD-1، تكون أورام B16F10 متسامحة نسبيا مع العلاج المضاد ل PD-1، والتأثير التثبيطي ليس ذا دلالة إدراك. ومع ذلك، يمكن تثبيط نمو أورام B16F10 في مجموعة العلاج المضادة ل PD-1 وNAD+ بشكل كبير. وبناء على ذلك، يمكن لمكملات NAD+ تعزيز التأثير المناعي القائم على الخلايا التائية المضادة للأورام.

4. كيفية تكمل NAD+

جزيء NAD+ كبير ولا يمكن للجسم البشري امتصاصه واستخدامه مباشرة. يتم تحلل NAD+ الذي يبتلع مباشرة عن طريق الفم بشكل رئيسي بواسطة خلايا الحافة الفرشاوية في الأمعاء الدقيقة. من حيث التفكير، هناك بالفعل طريقة أخرى لدعم NAD+، وهي إيجاد طريقة لإضافة مادة معينة بحيث يمكنها تصنيع NAD+ بشكل مستقل في جسم الإنسان. هناك ثلاث طرق لتخليق NAD+ في جسم الإنسان: مسار بريس-هاندلر، مسار التخليق الجديد ومسار تخليق الإنقاذ. على الرغم من أن الطرق الثلاث يمكن أن تدمج NAD+، إلا أن هناك أيضا تمييزا أوليا وثانويا. من بينها، يشكل NAD+ الناتج عن أول مسارين اصطناعيين حوالي 15٪ فقط من إجمالي NAD+ البشري، وال85٪ المتبقية تتحقق من خلال التخليق العلاجي. بعبارة أخرى، مسار تخليق الإنقاذ هو المفتاح لجسم الإنسان لدعم NAD+.

من بين المواد السلفية ل NAD+، تقوم نيكوتيناميد (NAM)، NMN، ونيكوتيناميد ريبوز (NR) جميعها بتصنيع NAD+ من خلال مسار تخليق إنقاذ، لذا أصبحت هذه المواد الثلاثة خيار الجسم لإضافة NAD+.

على الرغم من أن NR نفسه لا يحمل آثارا جانبية، إلا أنه في عملية تخليق NAD+ لا يتحول معظمه مباشرة إلى NMN، بل يحتاج إلى هضم أولا إلى NAM، ثم المشاركة في تخليق NMN، الذي لا يزال لا يستطيع الهروب من قيود الإنزيمات المحددة للمعدل. لذلك، فإن القدرة على مكمل NAD+ من خلال إعطاء NR عن طريق الفم محدودة أيضا.

كمقدمة لإضافة NAD+، لا يتجاوز NMN فقط تقييد الإنزيمات المحددة للسرعة، بل يمتص بسرعة كبيرة في الجسم ويمكن تحويله مباشرة إلى NAD+. لذلك، يمكن استخدامه كطريقة مباشرة وسريعة وفعالة لتكمل NAD+.

مراجعات الخبراء:

شو تشينتشي (مركز التميز والابتكار في علوم الخلايا الجزيئية، الأكاديمية الصينية للعلوم، خبير أبحاث في علم المناعة)

علاج السرطان مشكلة في العالم. لقد عوض تطوير العلاج المناعي عن قيود العلاج التقليدي للسرطان ووسع طرق علاج الأطباء. يمكن تقسيم العلاج المناعي للسرطان إلى علاج حجب نقاط التفتيش المناعي، العلاج الهندسي بالخلايا التائية، لقاح الأورام، وغيرها. لعبت هذه الطرق العلاجية دورا معينا في العلاج السريري للسرطان. وفي الوقت نفسه، يجعل هذا التركيز الحالي لأبحاث العلاج المناعي على كيفية تعزيز تأثير العلاج المناعي وتوسيع نطاق المستفيدين من العلاج المناعي.