20 (S) - جينسينوسيد Rh2: علاج مساعد واعد لسرطان الدم النخاعي الحاد
مقدمة
عادة ما يعتمد ابيضاض الدم النخاعي الحاد (APL) ، وهو نوع M3 من ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) ، على حمض الريتينويك المتحولة بالكامل (ATRA) كعلاج أساسي. في حين أن مرضى APL الذين عولجوا ب ATRA يظهرون معدل مغفرة كامل لنخاع العظم مرتفعا ، فإن مقاومة ATRA تحد بشدة من فعاليتها وتساهم في سوء التشخيص. تؤكد الأبحاث الحديثة على إمكانات 20 (S) -ginsenoside Rh2 (GRh2) كمثبط METTL3 معدل بالتخثر لتحسين مقاومة ATRA في APL ، مما يوفر اتجاها جديدا لتطوير عقاقير جديدة ل APL.حول APL
تتميز APL ، التي تشكل 10-15 ٪ من جميع حالات AML ، بتكاثر الخلايا النخاعية غير الطبيعية ، مع المضاعفات المرتبطة بها مثل ضعف نخاع العظم وفقر الدم. في ستينيات و سبعينيات القرن العشرين ، APL هي حالة طبية طارئة مع ارتفاع معدل الوفيات ، وغالبا ما يعزى الموت المرتبط ب API إلى النزيف بسبب اضطرابات التخثر. مع اختراع وتطور أدوية جديدة ، تم تحسين تشخيص مرضى APL بشكل كبير. يقدر معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات لمرضى APL اليوم بحوالي 80-90٪. العامل الذي يحفز التمايز ، مثل ATRA ، هو جزء أساسي لعلاج APL. الخلايا الجذعية اللوكيمية (LSCs) وخلايا APL المقاومة ل ATRA المساهمين الأساسيين في تكرار سرطان الدم بعد مغفرة. إن معالجة هذه القضايا المتبقية لها أهمية كبيرة في السعي لتحسين نتائج العلاج.العلاقة بين METTL3 ومقاومة ATRA في APL
METTL3 هو هدف علاجي واعد لوحدة التحميل الآلي للقطع المقاومة ل ATRA. يعزز تنظيم METTL3 ، المدفوع بتعديلات التثبيط ، مقاومة ATRA في APL ، كما يتضح من زيادة عدد خلايا سرطان الدم CD45 + وخلايا Giemsa الإيجابية في مجموعة METTL3-OE.التأثير القمعي ل GRh2 على مقاومة ATRA في APL
في المختبر ، يزيد GRh2 من مستويات أستلة الهستون ويثبط بشكل كبير مستوى التثبيط في خلايا APL المقاومة ل ATRA ، ويعزز موت الخلايا المبرمج ل LSCs المقاومة ل ATRA ، ويعمل كمثبط لتثبيط هيستون التثبيب. بالإضافة إلى قمع نشاط إنزيم METTL3 ، يثبط GRh2 اعتمادا على الجرعة مستويات التعبير عن METTL3 و MEETL3 وبروتين القراءة النهائي YTHDF2 و YTHDF1 و YTHDC1 في خلايا APL المقاومة ل ATRA. يظهر تحليل الالتحام الجزيئي أن GRh2 يمكن أن يرتبط مباشرة ب METTL3.في الجسم الحي ، يمنع GRh2 تعبير METTL3 ووزن الورم وحجمه ، ولكنه يعزز الحساسية لعلاج تمايز ATRA في الفئران المصابة بأورام الطعم الأجنبي APL المقاومة ل ATRA. علاوة على ذلك ، فإن علاج GRh2 يرفع بشكل كبير من بقاء الفئران المقاومة ل APL xenograft.