أنزيم NAD + يمكن أن يعزز مناعة الورم! تعليق الخبراء من الأكاديمية الصينية للعلوم

في 10 أغسطس 2021 ، نشر باحثون من جامعة شنغهاي للعلوم والتكنولوجيا مقالا بعنوان مكمل NAD + يعزز وظيفة قتل الورم عن طريق إنقاذ نسخ NAMPT المعيب بوساطة TUBBY في الخلايا التائية المتسللة للورم في تقارير الخلية ، وكشف أن NAD + في مكمل أثناء العلاج CAR-T والعلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية ، يمكن أن يحسن النشاط المضاد للورم ل T.

في الوقت الحاضر ، تم التحقق من السلائف التكميلية ل NAD + ، كمنتج غذائي ، من أجل سلامة الاستهلاك البشري. يوفر هذا الإنجاز طريقة جديدة بسيطة ومجدية لتحسين النشاط المضاد للورم للخلايا التائية. ظهرت العلاجات المناعية للسرطان بما في ذلك النقل بالتبني للخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TILs) والخلايا التائية المعدلة وراثيا ، بالإضافة إلى استخدام حصار نقاط التفتيش المناعية (ICB) لتعزيز وظيفة الخلايا التائية ، كنهج واعدة لتحقيق استجابات سريرية دائمة للسرطانات المقاومة للعلاج (Lee et al.، 2015; روزنبرغ وريستيفو, 2015; شارما وأليسون ، 2015). على الرغم من استخدام العلاجات المناعية بنجاح في العيادة ، إلا أن عدد المرضى المستفيدين منها لا يزال محدودا (Fradet et al.، 2019; نيويك وآخرون ، 2017). برز كبت المناعة المرتبط بالبيئة المكروية للورم (TME) كسبب رئيسي لانخفاض و / أو عدم الاستجابة لكلا العلاجين المناعيين (Ninomiya et al.، 2015; شونفيلد وهيلمان ، 2020). لذلك ، فإن الجهود المبذولة للتحقيق والتغلب على القيود المتعلقة بالمفصل الفكي الصدغي في العلاجات المناعية ذات أهمية ملحة للغاية.

حقيقة أن الخلايا المناعية والخلايا السرطانية تشترك في العديد من المسارات الأيضية الأساسية تعني منافسة لا يمكن التوفيق بينها على العناصر الغذائية في TME (Andrejeva and Rathmell، 2017; تشانغ وآخرون ، 2015). أثناء الانتشار غير المنضبط ، تختطف الخلايا السرطانية مسارات بديلة لتوليد مستقلب أسرع (Vander Heiden et al. ، 2009). نتيجة لذلك ، قد يؤدي استنفاد المغذيات ونقص الأكسجة والحموضة وتوليد المستقلبات التي يمكن أن تكون سامة في TME إلى إعاقة العلاج المناعي الناجح (Weinberg et al. ، 2010). في الواقع ، غالبا ما تعاني TILs من إجهاد الميتوكوندريا داخل الأورام المتنامية وتصبح مرهقة (Scharping et al. ، 2016). ومن المثير للاهتمام أن دراسات متعددة تشير أيضا إلى أن التغيرات الأيضية في TME يمكن أن تعيد تشكيل تمايز الخلايا التائية والنشاط الوظيفي (Bailis et al.، 2019; تشانغ وآخرون, 2013; بنغ وآخرون ، 2016). ألهمتنا كل هذه الأدلة لافتراض أن إعادة البرمجة الأيضية في الخلايا التائية قد تنقذها من بيئة التمثيل الغذائي المجهدة ، وبالتالي تنشيط نشاطها المضاد للورم (Buck et al.، 2016; تشانغ وآخرون ، 2017). في هذه الدراسة الحالية ، من خلال دمج كل من الشاشات الجينية والكيميائية ، حددنا أن NAMPT ، وهو جين رئيسي يشارك في التخليق الحيوي NAD + ، كان ضروريا لتنشيط الخلايا التائية. أدى تثبيط NAMPT إلى انخفاض قوي في NAD + في الخلايا التائية ، وبالتالي تعطيل تنظيم تحلل السكر ووظيفة الميتوكوندريا ، ومنع تخليق ATP ، وتثبيط سلسلة إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR). بناء على ملاحظة أن TILs لديها مستويات تعبير NAD + و NAMPT أقل نسبيا من الخلايا التائية من خلايا الدم أحادية النواة المحيطية (PBMCs) في مرضى سرطان المبيض ، أجرينا فحصا جينيا في الخلايا التائية وحددنا أن Tubby (TUB) هو عامل نسخ ل NAMPT. أخيرا ، طبقنا هذه المعرفة الأساسية في العيادة (قبل) وأظهرنا أدلة قوية جدا على أن مكملات NAD + تحسن بشكل كبير من النشاط المضاد لقتل الورم في كل من العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية المنقولة بالتبني وعلاج حصار نقاط التفتيش المناعية ، مما يشير إلى إمكاناتها الواعدة لاستهداف استقلاب NAD + لعلاج السرطانات بشكل أفضل.1.ينظم NAD + تنشيط الخلايا التائية من خلال التأثير على استقلاب الطاقة

بعد تحفيز مولد الضد، تخضع الخلايا التائية لإعادة برمجة الأيض، من أكسدة الميتوكوندريا إلى تحلل الجلوكوز باعتباره المصدر الرئيسي لجزيء ATP . مع الحفاظ على وظائف الميتوكوندريا الكافية لدعم تكاثر الخلايا ووظائف المستجيب. بالنظر إلى أن NAD + هو الإنزيم المساعد الرئيسي للأكسدة والاختزال ، فقد تحقق الباحثون من تأثير NAD + على مستوى التمثيل الغذائي في الخلايا التائية من خلال تجارب مثل قياس طيف الكتلة الأيضية ووضع العلامات على النظائر. تظهر نتائج التجارب في المختبر أن نقص NAD + سيقلل بشكل كبير من مستوى تحلل السكر ودورة TCA واستقلاب سلسلة نقل الإلكترون في الخلايا التائية. من خلال تجربة تجديد ATP ، وجد الباحثون أن نقص NAD + يمنع بشكل أساسي إنتاج ATP في الخلايا التائية ، وبالتالي يقلل من مستوى تنشيط الخلايا التائية.

2. مسار تخليق الإنقاذ NAD + الذي ينظمه NAMPT ضروري لتنشيط الخلايا التائية

تنظم عملية إعادة البرمجة الأيضية تنشيط وتمايز الخلايا المناعية. يوفر استهداف استقلاب الخلايا التائية فرصة لتعديل الاستجابة المناعية بطريقة خلوية. الخلايا المناعية في البيئة المكروية للورم ، سيتأثر مستوى التمثيل الغذائي الخاص بها أيضا. اكتشف الباحثون في هذه المقالة الدور المهم ل NAMPT في تنشيط الخلايا التائية من خلال فحص sgRNA على مستوى الجينوم وتجارب فحص مثبطات الجزيئات الصغيرة المتعلقة بالتمثيل الغذائي. نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD +) هو أنزيم لتفاعلات الأكسدة والاختزال ويمكن تصنيعه من خلال مسار الإنقاذ ومسار تخليق دي نوفو ومسار بريس هاندلر. يشارك الإنزيم الأيضي NAMPT بشكل أساسي في مسار تخليق إنقاذ NAD +. وجد تحليل عينات الورم السريرية أنه في الخلايا التائية المتسللة إلى الورم ، كانت مستويات NAD + ومستويات NAMPT أقل من الخلايا التائية الأخرى. يتكهن الباحثون بأن مستويات NAD+ قد تكون أحد العوامل التي تؤثر على النشاط المضاد للورم للخلايا التائية المتسللة إلى الورم.

3.تكملة NAD + لتعزيز النشاط المضاد للورم للخلايا التائية

كان العلاج المناعي عبارة عن بحث استكشافي في علاج السرطان ، ولكن المشكلة الرئيسية هي أفضل استراتيجية علاج وفعالية العلاج المناعي في إجمالي السكان. يريد الباحثون دراسة ما إذا كان تعزيز قدرة تنشيط الخلايا التائية عن طريق استكمال مستويات NAD + يمكن أن يعزز تأثير العلاج المناعي القائم على الخلايا التائية. في الوقت نفسه ، في نموذج العلاج المضاد ل CD19 CAR-T ونموذج العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية المضادة ل PD-1 ، تم التحقق من أن مكملات NAD + عززت بشكل كبير تأثير قتل الورم للخلايا التائية. وجد الباحثون أنه في نموذج العلاج المضاد ل CD19 CAR-T ، حققت جميع الفئران تقريبا في مجموعة علاج CAR-T المكملة ب NAD + إزالة الورم ، في حين أن مجموعة علاج CAR-T بدون NAD + استكملت فقط حوالي 20٪ من الفئران حققت إزالة الورم. تمشيا مع هذا ، في نموذج علاج مثبطات نقطة التفتيش المناعية المضادة ل PD-1 ، تكون أورام B16F10 متسامحة نسبيا مع العلاج المضاد ل PD-1 ، والتأثير المثبط ليس كبيرا. ومع ذلك ، يمكن تثبيط نمو أورام B16F10 في مجموعة العلاج المضادة ل PD-1 و NAD + بشكل كبير. بناء على ذلك ، يمكن لمكملات NAD + تعزيز التأثير المضاد للورم للعلاج المناعي القائم على الخلايا التائية.

4. كيفية تكملة NAD+

جزيء NAD+ كبير ولا يمكن امتصاصه واستخدامه مباشرة من قبل جسم الإنسان. يتم تحلل NAD + الذي يتم تناوله مباشرة عن طريق الفم بشكل أساسي بواسطة خلايا حدود الفرشاة في الأمعاء الدقيقة. من حيث التفكير ، هناك بالفعل طريقة أخرى لتكملة NAD + ، وهي إيجاد طريقة لتكملة مادة معينة حتى تتمكن من تصنيع NAD + بشكل مستقل في جسم الإنسان. هناك ثلاث طرق لتجميع NAD+ في جسم الإنسان: مسار بريس هاندلر ، ومسار توليف دي نوفو ، ومسار تخليق الإنقاذ. على الرغم من أن الطرق الثلاث يمكنها تجميع NAD + ، إلا أن هناك أيضا تمييزا أساسيا وثانويا. من بينها ، يمثل NAD + الذي ينتجه أول مسارين اصطناعيين حوالي 15٪ فقط من إجمالي NAD + البشري ، ويتم تحقيق 85٪ المتبقية من خلال طريقة التوليف العلاجي. بمعنى آخر ، مسار تخليق الإنقاذ هو مفتاح جسم الإنسان لتكملة NAD +.

من بين سلائف NAD + ، نيكوتيناميد (NAM) ، NMN ونيكوتيناميد ريبوز (NR) كلها توليف NAD + من خلال مسار تخليق الإنقاذ ، لذلك أصبحت هذه المواد الثلاث خيار الجسم لتكملة NAD +.

على الرغم من أن NR نفسه ليس له أي آثار جانبية ، في عملية تخليق NAD + ، لا يتم تحويل معظمه مباشرة إلى NMN ، ولكن يجب هضمه في NAM أولا ، ثم المشاركة في تخليق NMN ، والذي لا يزال غير قادر على الهروب من الحد من الإنزيمات التي تحد من المعدل. لذلك ، فإن القدرة على تكملة NAD + من خلال تناول NR عن طريق الفم محدودة أيضا .

كمقدمة لتكملة NAD + ، لا يتجاوز NMN تقييد الإنزيمات المحددة للمعدل فحسب ، بل يتم امتصاصه أيضا بسرعة كبيرة في الجسم ويمكن تحويله مباشرة إلى NAD +. لذلك ، يمكن استخدامه كطريقة مباشرة وسريعة وفعالة لتكملة NAD +.

مراجعات الخبراء:

Xu Chenqi (مركز التميز والابتكار لعلوم الخلايا الجزيئية ، الأكاديمية الصينية للعلوم ، خبير أبحاث المناعة)

علاج السرطان مشكلة في العالم. لقد عوض تطوير العلاج المناعي عن قيود علاج السرطان التقليدي ووسع طرق علاج الأطباء. يمكن تقسيم العلاج المناعي للسرطان إلى علاج مانع نقاط التفتيش المناعية ، والعلاج بالخلايا التائية المهندسة ، ولقاح الورم ، وما إلى ذلك. لعبت طرق العلاج هذه دورا معينا في العلاج السريري للسرطان. في الوقت نفسه ، يجعل هذا أيضا التركيز الحالي لأبحاث العلاج المناعي على كيفية زيادة تعزيز تأثير العلاج المناعي وتوسيع المستفيدين من العلاج المناعي.